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在当年十年间，好多核心神经系统（CNS）肿瘤的病剖析诊已从单纯的组织学要津更动为组织学与分子检测相相接的要津，从汉典毕了更为精确的“组织分子会诊”。缺憾的是，这种CNS肿瘤会诊方面的改进滚动为更灵验调治计谋的程度较为滞后。不外kaiyun官方网站，有望通过在CNS肿瘤的病理评估中纳入预测性秀美物的检测来改善这一气象。本综述探讨了成东谈主最常见CNS肿瘤病剖析诊的一些新进展。本文简要先容了成东谈主型弥散性胶质瘤中有临床意旨亚组的识别和这些肿瘤中预测秀美物的评估价值，并提供了与免疫调治（尤其是胶质母细胞瘤，IDH野生型）关连的（潜在）预测性生物秀美物的更详确信息。此外，还简要总结了运用分子秀美物改进脑膜瘤分级的建议，并概述了转移性CNS肿瘤中令东谈主眷注的（预测性）秀美物。在本综述的终末部分，以表格体式列举了一些可能好发于成东谈主的 “新兴CNS肿瘤类型”。但愿本综述能为会诊成东谈主CNS肿瘤的病理医师提供相关“新进展”的有用信息。

研究配景

一个多世纪以来，CNS肿瘤的病剖析诊主要依赖于对组织标本的显微镜搜检。可是，在当年十年中，由于对CNS肿瘤（表不雅）遗传基础的矍铄赶紧进步，发生了更动性的更动。事实上，好多CNS肿瘤的会诊要津已从单纯的组织学（包括免疫组织化学）要津更动为组织学与分子检测相相接的要津，从而产生了“组织分子会诊”。

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辞天下卫生组织（WHO） CNS肿瘤分类第四版改造版（WHO CNS4R）中，部分肿瘤类型——尤其是胶质瘤和胚胎性肿瘤——初次通过组织学与分子特征相相接的神态来界说。在WHO分类第五版（WHO CNS5）中，更多CNS肿瘤的界说基于此类特征的组合。此外，在WHO CNS5中，分子生物秀美物被纳入行为某些肿瘤类型的寂静分级范例。分子检测因此成为CNS肿瘤最前沿、更客不雅且更准确的病理搜检中的要害组成部分。

鉴于对CNS肿瘤潜在分子机制的阐释进展赶紧，要跟上这些进展与CNS肿瘤会诊的临床关连性，变得颇具挑战性。为搞定这一问题，在WHO CNS4R发布后不久，“核心神经系统肿瘤分类的分子与实践信息非官方WHO指南定约”（cIMPACT - NOW）便成立了。该定约旨在通过在WHO官方分类版块之间提供建议，让（神经）病理学家实时了解CNS肿瘤病剖析诊中与临床关连的改进内容。

值得扎眼的是，在当年十年里，全基因组DNA甲基化分析已成为CNS肿瘤会诊中一种非常有价值的器具。这一器具时常能普及会诊准确性，从而有助于已毕最好的患者治理以及挑选适合纳入临床熟谙的患者。除了普及会诊精度外，这种要津还能提供拷贝数图谱以及MGMT基因的甲基化状态信息，使其成为日常会诊通例实践中的高效器具。可是，在某些情况下，仍需继承多种检测神态智力作念出明确会诊。此外，为已毕最好的组织分子会诊，至关伏击的是，应由教育丰富的病理学家对DNA甲基化分类器进行解读，况且要相接临床、影像学、组织学和基因组配景来阐释检测成果。

与CNS肿瘤会诊在临床上取得的权贵进展变成昭彰对比的是，某些CNS肿瘤，尤其是高等别胶质瘤和转移性肿瘤，穷乏更灵验的调治要津。跟着肿瘤分子分层越来越精确，东谈主们但愿个性化精确医疗能够带来更具针对性和疗效的调治决策。在此配景下，不错识别出三类（分子）秀美物：会诊秀美物，有助于对肿瘤进行分类；预后秀美物，可奉告肿瘤的恶性程度；以及预测秀美物，能说明对特定调治决策产生响应的可能性。有些秀美物可包摄于不啻一类；举例，BRAF V600E变异可能兼具会诊、预后及预测关连性。从先验角度来说，唯独当给患者实施或演叨施某种特定调治，至少部分取决于该预测性秀美物的存在与否时，对该预测性秀美物的评估才特地旨。

本综述探讨了成东谈主最常见的CNS肿瘤，即成东谈主型弥散性胶质瘤、脑膜瘤和CNS转移瘤病剖析诊方面的“新进展”。在简要先容了成东谈主型弥散性胶质瘤中有临床意旨的亚组的识别情况，以及评估这些肿瘤中预测性秀美物的价值后，著述将更潜入地讲明与免疫调治要津（可能）关连的基于组织的特征，尤其是针对胶质母细胞瘤，IDH野生型。随后，将简要总结近期发布的cIMPACT - NOW对于运用分子秀美物改进脑膜瘤分级的建议，概述CNS转移瘤中（可能）令东谈主眷注的预测性秀美物，并盘问一些“新兴肿瘤类型”。由于篇幅适度，本文不盘问成东谈主CNS肿瘤病剖析诊其他（可能）令东谈主眷注的方面。尽管如斯，但愿本综述能为老成会诊成东谈主CNS肿瘤的执业病理医师提供有用且相对易于知道的信息开头。

成东谈主型弥散性胶质瘤

在WHO CNS5分类中，“胶质瘤、神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤”类别包括以下六个眷属：成东谈主型弥散性胶质瘤；儿童型弥散性初级别胶质瘤；儿童型弥散性高等别胶质瘤；局限性星形细胞胶质瘤；神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤；室管膜瘤。在成东谈主神经肿瘤学实践中，发祥于脑骨子的绝大多数原发性肿瘤齐与成东谈主型弥散性胶质瘤眷属的肿瘤相关。这个眷属中的三种肿瘤类型是：IDH突变型星形细胞瘤；IDH突变型且1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤；以及IDH野生型胶质母细胞瘤。根据界说，终末一种为CNS WHO 4级，另外两个CNS WHO分级是根据肿瘤类型区分的。

伏击的是（况且与cIMPACT - NOW定约的建议一致），根据WHO CNS5肿瘤分类，特定的分子特征也可用于将成东谈主组织学上较初级别的弥散性胶质瘤判定为CNS WHO 4级。对于IDH和H3野生型弥散性星形细胞瘤，如果存在TERT运行子突变、EGFR扩增和/或出现完好7号染色体获取合并完好10号染色体缺失（+ 7/-10）；对于IDH突变型星形细胞瘤，如果存在纯合性CDKN2A/B缺失，就会出现这种情况。

天然一些研究证实了这些分子符号物对弥散性胶质瘤分级具有预后影响，但当今越来越明确的是，非常是组织学上为初级别（CNS WHO 2级）、IDH和H3野生型且伴有“伶仃性TERT运行子突变”（即无EGFR扩增且无 +7/-10）的弥散性胶质瘤，并不一定阐明出4级肿瘤的特质。Muench等东谈主的一项研究详情了这类“仅TERT运行子突变”的弥散性胶质瘤的一个独到亚组，其特征为无昭彰的血管增生，细胞密度不一，有时肖似胶质增生，影像学上呈现大脑胶质瘤病样助长模式，偶尔佩带PIK3R1和/或TP53突变。该亚组（被Heidelberg CNS肿瘤分类器v12.5详情为一个单独的甲基化簇）被指定为高等别胶质瘤F亚型（HGG - F），与IDH野生型胶质母细胞瘤比拟，其患者活命期照实权贵延长。图1展示了一位老年患者的HGG - F示例。

图1

近二十年来，成东谈主型弥散性胶质瘤中最广为东谈主知的预测性秀美物是MGMT运行子甲基化状态，这标明被会诊为胶质母细胞瘤的患者能从替莫唑胺（TMZ）化疗中获益。从那以后，病理学家用于分子会诊的要津大幅增多。最近的一项研究标明，具有“确实非甲基化”MGMT运行子的IDH野生型胶质母细胞瘤患者不行从TMZ调治中获益，这强调明晰解所作念检测的准确性很伏击。

最近，欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布了对于何时对成东谈主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤进行分子检测以选拔靶向调治的指南。根据这些指南，对于复发性胶质瘤患者，BRAF p.V600E突变检测应被视为范例调治的一部分。此外，有报谈称，对于除手术外未接受过其他前期调治的2级IDH突变型胶质瘤患者，使用泛IDH扼制剂沃拉西德尼（vorasidenib）调治可权贵普及无进展活命期，并延伸进行下一次滋扰的时分。对于大多数其他靶点的检测，最好在有可用临床熟谙的配景下计议。同期，合理检测是为个体患者在本钱与收益之间找到顺应均衡的要害。

成东谈主型弥散性胶质瘤免疫调治的预测秀美物

连年来癌症调治的主要破碎之一是免疫调治计谋的发展。这些计谋使好多癌症（如玄色素瘤和肺腺癌）的调治发生了更动性的变化。尽管有这些进步，但IDH野生型和IDH突变型高等别胶质瘤的范例调治决策在很大程度上仍保执不变。鉴于免疫疗法在部分红东谈主型弥散性胶质瘤患者中取得了巧合的告捷，况且这些肿瘤的调治选拔有限，研究者在此总结目下可用的预测性生物秀美物，以及病理学家若何协助率领这些肿瘤的免疫调治。

免疫调治要津包括免疫搜检点阻断（ICB）、嵌合抗原受体T（CAR - T）细胞疗法、溶瘤病毒疗法和疫苗疗法。可是，尽管在多项I期和II期临床熟谙中展现出前程，但波及胶质瘤免疫调治的III期临床熟谙均未达到其主要很是。这至少部分可能是由于肿瘤在基因层面以及肿瘤免疫微环境（TIME）方面存在异质性，后者波及多种同步的免疫扼制历程。因此，简直不错敬佩，需要通过生物秀美物来顺应筛选患者，并继承妥洽免疫调治计谋。正如Scolyer偏执共事所主意的，向新赞助免疫调治的范式更动也颇具后劲，因为在手术切除前，仍有较大的肿瘤块可用于引发免疫系统。

肿瘤突变负荷（TMB）：

高肿瘤突变负荷（TMB）有望产生大宗肿瘤新抗原，从而增强免疫原性，这对免疫调治要津可能是有意的。TMB指的是肿瘤中体细胞突变的总额，以每兆碱基（Mb）的突变数目来示意。TMB不错通过几种下一代测序（NGS）平台进行评估，全外显子测序（WES）被视为金范例。在一项针对晚期实体瘤的前瞻性熟谙中，高TMB（TMB - H，界说为≥10 mut/Mb）已被详情为对帕博利珠单抗（抗PD - 1）单药调治响应的有用预测生物秀美物。可是，该研究放手了胶质瘤。在一项大型胶质瘤研究（n = 327）中，TMB - H被界说为>14.3 mut/Mb，仅在核心神经系统WHO 3级和4级胶质瘤中不雅察到TMB - H，况且在258例中唯独15例（5.8%）。

一项针对接受ICB调治的晚期实体瘤患者（n = 1662）的大型总结性分析发现，胶质瘤患者（n = 117）的活命率并未普及。可是，该研究并未明确胶质瘤的类型，也未区分患者之前是否接受过TMZ调治。后小数很伏击，因为TMB是一种定量评估，即它斟酌的是突变总额，却不计议这些突变的类型或功能意旨。并非统统突变齐会产生新的肿瘤新抗原，而且并非统统新抗原齐会引发相通的免疫响应。一项针对肺腺癌和玄色素瘤的研究标明，由细胞毒性化疗教诲产生的新抗原虽加多了TMB，但仅存在于一部分肿瘤细胞中，且在对ICB调治响应欠安的患者亚群中更为富集。Touat等东谈主的研究标明，经TMZ调治后出现 “获取性” TMB - H的胶质瘤，其特征为穷乏昭彰的T细胞浸润、存在普通的肿瘤内异质性、患者活命率低以及对PD - 1阻断调治的响应率低。

MMRD和POLE/POLD1突变：

错配树立劣势（MMRD）的特征是错配树立卵白复合物遭到禁绝，该复合物包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MMRD不仅与高肿瘤突变负荷（TMB-H）关连，亦然实体瘤中ICB调治响应的一个预测绸缪，尽管该研究再次将胶质瘤放手在外。MMRD可先天性地存在于患有林奇抽象征（MMR基因之一发生单等位基因胚系突变）或结构性错配树立劣势（CMMRD）抽象征（这些基因之一发生双等位基因胚系突变）的患者中。此外，MMRD也可通过局限于肿瘤的体细胞突变闲暇性出现。癌症基因组图谱研究收集对91对匹配的胶质母细胞瘤及正常组织进行基因组特征分析，发现7.7%（7/91）的弥散性高等别胶质瘤患者存在MMR突变。

Hadad等东谈主近期针对459例IDH野生型胶质母细胞瘤开展的一项研究，识别出一个独到的亚组（2%，9/459），其特征为同期具备TMB - H状态和MMRD。在这些患者中，4例患有潜在的林奇抽象征，而3例仅在肿瘤中出现MMR基因的体细胞失活。其余2例患者未进行胚系DNA分析。这些患者确诊时年岁较小（中位年岁50岁，而其他患者为60岁，p < 0.01），且其肿瘤呈现出胶质母细胞瘤巨细胞变异型的组织学特征。拷贝数变异（CNV）图谱未炫耀出IDH野生型胶质母细胞瘤的典型变异（举例，不存在无高水平的EGFR扩增，和+7/−10号染色体拷贝数妥洽变异），仅1例出现TERT运行子突变。这些肿瘤的甲基化模式为“弥散性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东谈主型弥散性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”。伏击的是，这些患者中有5例接受了ICB调治，他们的中位总活命期为36.8个月，而其他450例患者为15.5个月（p < 0.001），这标明前瞻性识别该亚组并进行免疫调治能带来益处。另一种与MMRD关连的肿瘤甲基化模式是“原发性错配树立劣势型IDH突变型星形细胞瘤”（PMMRDIA）。与传统的IDH突变型星形细胞瘤比拟，不管组织学或分子特征若何，这些患者的预后齐更差，其阐明与无MMRD的IDH野生型胶质母细胞瘤很是。

TMB高的另一个原因是DNA团聚酶校对劣势，这是由DNA团聚酶ε（POLE）或δ（POLD1）的校对结构域发生致病性突变导致的。与(C)MMRD关连的肿瘤的一个子集也以POLE或POLD1的额外突变为特征。其他情况可能是由潜在的胚系突变引起，况且可能对ICB调治产生响应。在这种情况下发生的胶质母细胞瘤常常具有权贵的巨细胞特征（举例图2）。值得扎眼的是，POLE突变的肿瘤不仅阐明出高TMB（事实上，常常为“超突变”，>100 mut/Mb），而且由于特定的突变特征产生了具有免疫原性的疏水肿瘤新抗原，从而增强了免疫原性。

对于患有CMMRD和/或DNA团聚酶校对劣势的胶质瘤患者的病例回报炫耀，他们对ICB调治有昭彰响应。可是，一项对于帕博利珠单抗在非结直肠MMRD肿瘤中疗效的研究发现，13名脑肿瘤患者未出现客不雅缓解，尽管该研究未按照WHO CNS分类明确具体的脑肿瘤类型。目下正在开展更大界限的临床研究，以进一步评估ICB在这些患者中的疗效（NCT03718767、NCT02658279、NCT04145115）。

对于胶质瘤中MMRD的筛查，MMR卵白的免疫组织化学（IHC）检测常常是第一步，方针是检测细胞核染色的缺失情况。在一项研究中，对30例胶质母细胞瘤进行了MMR卵白的IHC检测，成果炫耀6.7%（2/30）的病例MLH1十足缺失，10%（3/30）的病例MSH2缺失，13.3%（4/30）的病例MSH6缺失，6.7%（2/30）的病例PMS2缺失。统统至少有一种MMR卵白缺失的病例也被归类为TMB - H。这与另一项研究成果一致，该研究标明基于IHC检测的MMR劣势与高TMB高度一致。可是，一些MMR基因突变并不会导致卵白抒发缺失。此外，在一项针对310例复发性高等别胶质瘤的前瞻性研究中，4.2%（13/310）的病例通过IHC检测炫耀至少有一种MMR卵白缺失，但这些病例中莫得一例从使用抗PD - 1抗体的ICB调治中获益。经过进一步的基因分析发现，统统这些病例的微卫星均幽闲。可是，使用TMZ等烷化剂调治可能会选拔出MSH6的体细胞失活突变和超突变表型，况且越来越明确的是，这种 “获取性” 的MMRD胶质瘤常常对PD - 1阻断调治响应欠安。

PD-L1免疫组织化学：

PD - L1是一种跨膜卵白，它通过与受体PD - 1相接产生扼制信号，在扼制细胞毒性T细胞功能方面阐明要害作用，从而匡助肿瘤已毕免疫逃遁。由于继承不同的IHC检测要津、评分心情及阈值，高等别胶质瘤中PD - L1阳性的报谈发生率差异权贵。在各项研究中，PD - L1阳性率介于6.1%至100%之间。这种权贵差异主要源于对成果的解读和评分系统的不同，但使用不同的抗PD - L1抗体克隆以及抗体滴度等本领差异也可能起到了一定作用。Berghoff等东谈主2015年发表的一项研究引入了肿瘤比例评分（TPS）行为胶质母细胞瘤中PD - L1抒发的评分系统，而后该系统在后续研究中被普通继承。死心目下，尚无研究标明胶质瘤中PD - L1 TPS与ICB调治的粗疏率之间存在统计学上的权贵关连性。

肿瘤内PD - L1抒发的异质性，进一步减弱了PD - L1 IHC行为ICB疗效预测生物秀美物的效用。PD - L1抒发常常局限于肿瘤细胞的特定亚群，采样时分和肿瘤部位的差异会影响PD - L1染色成果。因此，尽管PD - L1抒发具有一定科学研究价值，但行为胶质瘤ICB调治可靠的预测生物秀美物，它仍有不及。

肿瘤免疫微环境（TIME）组成：

肿瘤或肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞的数目和类型与疾病预后关连，举例在玄色素瘤中即是如斯。目下，东谈主们对于将TIME组成行为免疫调治的预测秀美物执续眷注。相对于其他癌症，高等别胶质瘤因免疫细胞浸润特殊，被视为“冷”肿瘤。TIME主要由小胶质细胞和巨噬细胞组成，在这些肿瘤中，它们加起来仍可占总细胞数目的50%。这一免疫细胞亚群既包含源自骨髓的巨噬细胞，也包含源自卵黄囊胚胎祖细胞的小胶质细胞。后者在激活后会获取巨噬细胞表型，基于情势学和IHC很难区分这两个亚群。因此，它们常常被归为肿瘤关连小胶质细胞/巨噬细胞（TAMs）。TAMs与多种促肿瘤功能关连，比如产生抗炎细胞因子（如ARG-1、IL-10、TGF-β），通过激活免疫搜检点激活（如PD - L1抒发）扼制细胞毒性T细胞功能，刺激血管生成（如VEGF），甚而径直刺激肿瘤细胞增殖（如PDGFB）。TAMs的这种促肿瘤作用与不良活命结局关连。因此，TAMs已成为调治滋扰的靶点，举例CSFR1扼制剂，旨在将它们重编程为抗肿瘤表型。可是，尚无针对TAMs的临床熟谙进展到II期以后。

与TAMs比拟，在HGGs的TIME中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较为特殊，常常占总细胞数目的比例不到2%。TILs包括CD4 + Foxp3 + 调整性T细胞和CD8 + 细胞毒性T细胞。天然一些研究不雅察到，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，CD8 + TILs的数目比CD4 + TILs多，但这些肿瘤中T细胞的总体数目较少，使得这种差异的意旨有限。为数未几的CD8 + 细胞毒性T细胞，常因免疫耐受、失能、朽迈和耗竭等机制而功能失调。TILs丰采在HGGs中的临床意旨仍不解确，对于其预后价值的数据相互矛盾。因此，计数CD8 + TILs在预测HGGs对免疫调治的响应方面作用有限。其他免疫细胞，如髓源性扼制细胞（MDSCs）、天然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞，在HGGs的统统这个词TIME中仅占一小部分，且在这方面尚未得到普通研究，不在本综述盘问范围内。

根据近期发布的EANO对于胶质瘤和（神经）胶质神经元肿瘤预测秀美物的建议，在成东谈主型弥散性胶质瘤初诊时，若出现以下任何一种特征，应试虑检测高TMB、DNA团聚酶劣势和/或MMR劣势：

患者年岁＜50岁； 肿瘤具有“不寻常的组织学特征”（举例，严重的多形性和/或巨细胞）（图2）； 肿瘤具有“不寻常的分子特征”（举例，高等别、IDH野生型胶质瘤，伴有ATRX缺失，且无IDH野生型胶质母细胞瘤的“典型”分子特征，尤其是穷乏EGFR扩增和+7/−10）； DNA甲基化谱与MMRD关连（PMMRDIA、“弥散性儿童型高等别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东谈主型弥散性高等别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”）； 患者有领导存在胚系DNA团聚酶或MMR劣势的病史。

图2

此外，根据EANO的这些建议，目下针对经烷化剂调治后复发的成东谈主调治后TMB - H的胶质瘤，穷乏积极的靶向抗PD - 1调治的前瞻性临床熟谙。况且，仅在患者可能顺应纳入临床熟谙条目的情况下，对复发性肿瘤进行TMB/MMR劣势检测才被合计是特地旨的 。终末一样伏击的是，根据这些EANO建议，目下对于疗效的回报并不行评释活检的惟一事理是获取用于TMB/MMR劣势检测的组织。

改善脑膜瘤分级的分子秀美物

几十年来，脑膜瘤的分级一直基于对（抽象）组织学特征的评估。可是，在评估诸如细胞高度密集、小细胞表型、昭彰核仁、片状结构等特征时，存在很是大的主不雅身分（执行上，这即是它们有时被称为“软性特征”的原因）。举例，横纹肌样或乳头状表型要权贵到何种程度、漫步要多普通，智力被视为预后不良的特征呢？此外，在计数有丝分裂时，特定的操作要点和扎眼事项很伏击，况且建议继承严格（而非宽松）的范例来评估脑膜瘤对脑的侵略情况。

与胶质瘤肖似，越来越昭彰的是，脑膜瘤的分子特征大概能让这些肿瘤的分级更客不雅，且与临床执行接洽更紧密。举例，2017年，Sahm等东谈主回报称，基于DNA甲基化的脑膜瘤分类法，能区分出临床特征更为均一的组别，而且比拟（核心神经系统肿瘤分类第5版之前的）WHO分类法，其在预测肿瘤复发和预后方面更具效率 。此外，研究发现，脑膜瘤中TERT运行子突变和（或）CDKN2A/B纯合缺失的存在与预后不良密切关连，因此在WHO CNS5中，这两种变异被列为CNS WHO 3级的秀美物。可是，在这一最新分类中，仍穷乏用于救助初级别脑膜瘤分级的分子参数。

由于多项研究现已标明，特定的CNVs与脑膜瘤复发风险加多之间存在紧密关联，因此评估此类CNVs为更精确地预测脑膜瘤的临床行动提供了一种颇具诱导力的要津。这即是cIMPACT - NOW率领委员会成立一个使命组的原因，该使命组的任务是研究是否能够以及若何运用额外的分子风险参数来改进脑膜瘤的分级。最近，该使命组发布了对于这一主题的更新内容（即cIMPACT - NOW更新8）及关连建议。

最隆起的建议之一是，对于在其他方面被视为1级或2级的脑膜瘤，若同期存在1号染色体短臂（chr. 1p）和22号染色体长臂（chr. 22q）缺失，就足以将其判定为CNS WHO 2级。此外，在此类肿瘤中，如果存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该脑膜瘤属于高风险甲基化或RNA组，那么对于正本为1级的脑膜瘤而言，其风险高于平均水平；对于正本为2级的肿瘤，则进一步证实其级别更高。反之，若仅存在22q缺失而无1p缺失，不存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该肿瘤属于低风险甲基化或RNA组，那么对于正本为1级的脑膜瘤，其出现侵袭性临床行动的风险照实较低；对于正本为2级的肿瘤，其风险低于平均水平（举例图3）。此外，在后一种情况下，对于正本为良性的脑膜瘤，仅存在脑侵略已不及以将其判定为CNS WHO 2级。

图3

根据这份cIMPACT - NOW更新8，对脑膜瘤进行上述特征的分子检测被合计是很有用的，非常是在以下情况中：

特征介于CNS WHO 1级和2级之间； 脑侵袭性、但在其他方面为良性（BIOB）的脑膜瘤； 在赓续影像学搜检中出现不测快速助长或复发的CNS WHO 1级脑膜瘤； CNS WHO 2级（用于证据，以与CNS WHO 1级或3级相区分）； 具有脊索样、透明细胞、横纹肌样或乳头状组织学特征； 儿童和年青成年东谈主/青少年所患的脑膜瘤。

值得扎眼的是，该更新还指出，这些建议自己并不适用于终末一组（即儿童和青少年的脑膜瘤），也不适用于辐照性教诲的脑膜瘤或与2型神经纤维瘤病关连的脑膜瘤。因为行为这些建议基础的文件研究成果，主如若通过对成年患者脑膜瘤且无上述临床配景的研究得出的。

此外，根据此次cIMPACT-NOW的更新，脑膜瘤中肿瘤细胞核H3K27me染色的缺失（尚）不及以用于指定特定的核心神经系统WHO分级；可是，在CNS WHO 2级脑膜瘤组中，这种染色缺失与更具侵袭性的行动关连。该更新还指出，CDKN2A/B半合子缺失的预后意旨，以及使用p16或MTAP（5'-甲硫腺苷磷酸化酶）行为CDKN2A/B纯合子缺失的免疫组化替代秀美物的价值，目下仍不解确。王等东谈主最近的一项研究标明，脑膜瘤的分子分层对于识别可能从赞助放疗中获益的患者可能具有伏击价值。此外，使用先进的影像本领（术前）预测生物学行动也炫耀出邃密的前程。可是，正如近期cIMPACT - NOW更新中所概述的，为了优化术后放疗患者的选拔，开展一项具有明确分子分层范例的前瞻性速即熟谙是必要的。此外，对脑膜瘤发生的生物学机制矍铄的快速进展，可能有助于改进调治计谋。在这方面，最近发布的EANO指南，为脑膜瘤分子检测以选拔靶向调治的基本道理提供了有价值的最新信息。

CNS转移的会诊和预测（分子）秀美物

在临床实践中，脑转移瘤和核心神经系统外实体瘤的软脑膜扩散是有区别的，因为它们各自需要不同的会诊要津和调治计谋。对于软脑膜扩散的情况，获取组织标本可能更清贫，但脑脊液（CSF）搜检是一个伏击的器具。除了对脑脊液标本进行细胞学评估外，出于会诊方针、预后评估（包括疾病监测）和调治决策等计议，东谈主们越来越眷注对这些“液体活检”进行分子特征分析。可是，就目下而言，病理学家主要处理的是核心神经系统骨子转移瘤的组织。本节将要点眷注病理学家在会诊疑似核心神经系统转移瘤中的作用，以及在寻找预测秀美物方面的几个关连内容和新视力。

全身调治的最新进展已炫耀出权贵的颅内响应，当今，在原发肿瘤分子特征的主要率领下，有一部分无症状脑转移患者适合行为前期靶向和免疫调整调治的候选对象。可是，原发肿瘤与其（核心神经系统）转移瘤之间可能存在广阔的分子差异，这有可能导致搀杂的调治响应，并凸显出对核心神经系统转移瘤进行分子（从头）检测的价值。

在这种情况下，研究者盘问了病理学家在潜入了解肿瘤特征从而率领临床决策方面的要害作用。由于转移瘤最常开头于晚期肺癌、乳腺癌和皮肤玄色素瘤，因此主要要点将放在这些肿瘤中的关连（分子）秀美物上。

病理学家的会诊计谋：

核心神经系统转移瘤的位置、漫步模式和影像学特征，能为可能的原发灶提供有价值的陈迹。病理学家的传统职责是证据肿瘤的发祥，但如今越来越需要检测预测性秀美物以率领调治决策。在大多数已知患有全身性恶性肿瘤的病例中，组织情势学特征相接有限的免疫组化检测，足以证据其源自特定的原发肿瘤。举例，CK7和TTF1阳性、CK20阴性犀利领导为转移性肺腺癌。可是，即使已知原发肿瘤，也务必计议第二种原发性恶性肿瘤的可能性，尤其是当原发肿瘤类型常常不与核心神经系统转移关连，或者原发肿瘤是在多年前确诊的情况下。

在“原发灶不解”、肿瘤分化差，或肿瘤既可能原发于CNS又可能原发于其他系统（如玄色素瘤或淋巴瘤）的情况下，病理学家可能会靠近辣手的会诊难题。在这些情形下，病理学家不断扩张的免疫组化 “器具库” 有助于搞定大多数病例的会诊问题。可是，当需要区分转移瘤与原发性核心神经系统肿瘤时，解读免疫组化染色成果时应属意某些罗网。举例，IDH野生型胶质母细胞瘤常常界限相对澄莹，在影像学和组织学上可能肖似转移瘤，易与癌或玄色素瘤耻辱。约50%的此类胶质母细胞瘤佩带BRAF V600E突变，且部分肿瘤细胞也可能炫耀细胞角卵白阳性，这分别加多了误诊为转移性玄色素瘤和癌的风险。若会诊仍不解确，分子检测可能尤为伏击（举例图4）。像对脑脊液中游离DNA进行纳米孔测序分析这么的新式会诊要津，对于患有软脑膜疾病的患者可能会越来越有匡助。

图4

CNS转移的预测性分子秀美物：

鉴于癌症生物学的复杂性以及研究者对其遗传基础矍铄的不断加深，计议肿瘤类型之间以及肿瘤里面权贵的异质性至关伏击。不同肿瘤转移（如转移至核心神经系统）的倾向差异，况且在走避肿瘤监测的智商上，肿瘤之间以及肿瘤里面齐存在差异，部分原因是肿瘤微环境内复杂的相互作用。详情哪些患者可能从个性化靶向和（或）免疫介导调治中获益，是一项首要挑战。在此配景下，病理学家在分子肿瘤多学科盘问中的作用至关伏击。

非小细胞肺癌（NSCLC），其中大多数在组织学上为腺癌，是CNS转移瘤最常见的原发开头。在这些肿瘤中，EGFR突变是最常出现的驱动突变（约15 - 20%），是调治的要害靶点。其他较不常见但具有潜在可靶向的基因变异包括KRAS G12C突变（10 - 12%）、BRAF V600E突变（1 - 3%）、MET外显子14非常突变/高水平扩增（2 - 3%），以及ALK（4 - 5%）、ROS1（1 - 2%）、RET（1 - 2%）或NTRK（0 - 1%）的基因重排。在原发肿瘤不解，或未对原发性肺癌或其他转移灶进行基因检测的病例中，建议对CNS转移瘤进行基因检测。即使之前已对患者的非CNS肿瘤进行过检测，评估CNS转移瘤中的基因秀美物仍可能具有价值，因为已有很是数目的患者被报谈出现EGFR状态的改变。比拟之下，除了ALK扩增，ALK和ROS1变异/易位在颅内和颅外部位之间相对幽闲。ICB疗法澈底改变了肺癌调治，也炫耀出权贵的颅内疗效。可是，由于肿瘤异质性以及使用的本领穷乏范例化，通过IHC评估PD - L1抒发来预测ICB响应的价值仍不祥情。在不久的将来，高TMB可能会成为预测ICB响应更可靠的绸缪，可能与PD - L1状态无关。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是临床病理医师的常见病。有临床意旨的亚型（包括管腔A、管腔B、HER2阳性和三阴性亚型）组成了最普通应用的分类系统的基础。这些亚型大致主要通过激素受体状态和HER2Neu抒发来区分。值得扎眼的是，乳腺癌向核心神经系统转移的倾向相对较高，况且据报谈，根据受体类型的不同，“受体转移”（即原发肿瘤与其转移瘤之间在职何方朝上的受体状态转移）在多达50%的病例中齐会发生。因此，建议从头评估核心神经系统转移瘤中的Her2Neu和激素受体状态，以率领合理的调治决策。有几个分子秀美物可能会在检测中变得越来越伏击，包括用于检测CDK变异乳腺癌的秀美物、免疫搜检点阻断秀美物（非常是在三阴性和MMRD乳腺癌中），以及用于同源重组劣势（HRD）肿瘤的PARP扼制剂调治秀美物。

靶向和免疫关连疗法照旧改变了玄色素瘤晚期疾病的调治神态，况且有报谈称其在颅内取得了令东谈主贵重的疗效。BRAF突变（最常见的是V600E突变）发生在大致50%的玄色素瘤转移瘤中，因此犀利建议进行BRAF突变检测。大致80%的BRAF V600E突变型皮肤玄色素瘤的核心神经系统转移瘤佩带相通的突变。可是，道理的是，据报谈，BRAF野生型原发肿瘤的转移瘤可能会出现BRAF V600E突变。因此，即使原发肿瘤是BRAF野生型，对核心神经系统转移瘤进行这种突变检测也可能是有益的。天然免疫搜检点扼制剂疗法已炫耀出权贵的颅内响应，但这些响应与玄色素瘤脑转移瘤中PD - L1抒发之间的关系仍不知道。目下，在这种情况下，还莫得普遍设置的PD - L1免疫组化评分范例，况且据报谈，PD - L1抒发很少（或莫得？）的核心神经系统转移瘤仍然对ICB疗法有响应。

猜测在不久的将来，会有越来越多的秀美物用于筛选适合特定精确调治的患者。举例，TMB、MSI、HRD以及肿瘤微环境的炎症基因抒发特征均分子秀美物，很可能会成为识别适合免疫调整调治患者的伏击依据。可是，尽管这些秀美物大概不错预测颅外疾病调治的告捷与否，但计议到诸如跨越血脑樊篱和血 - 肿瘤樊篱等挑战，CNS转移患者是否会一样受益仍不知道。目下针对CNS转移瘤预测秀美物检测的指南是基于相对有限的笔据，这凸显了开展针对CNS转移瘤且使用可靠生物秀美物筛选患者的熟谙的必要性。

成东谈主新兴核心神经系统肿瘤类型

在这个先进分子会诊的期间，尤其是DNA甲基化组分析本领的发展，新的肿瘤实体不断被提议。这常常基于在越来越紧密的t - SNE或UMAP图中，对大型肿瘤甲基化组系列数据进行分析时，发现新的、寂静的聚类。随后，这些聚类中的肿瘤融会过形容共同的分子变异和（或）反复出现的组织学特征，进一步加以描写。可是，这些肿瘤实体的最终会诊时常仍依赖于DNA甲基化组分析。这些肿瘤简直无一例外齐极为疏远，还需要进一步探讨，以详情一组被视为新肿瘤类型或亚型的肿瘤，要餍足哪些最低范例，智力被招供为确实的新类型或亚型。

这与病理学领域中对于“细分”与“吞并”潜在风险和益处的执续盘问关连。过度细分会导致出现过多（亚）组，且每组样本数目相对较少，这使得很难获取对于其最好调治决策的饱和数据。与此同期，过度吞并可能会诡秘临床和生物学上的伏击差异。目下，至少了解这些新出现的肿瘤实体的存在是有潜在益处的，因为这可能有助于解释某些肿瘤出乎预见的临床行动，并更好地率领患者调治。举例，FGFR3::TACC3基因融会可出当今初级别和高等别的成东谈主型弥散性胶质瘤中，况且与一些典型的情势学特征关连，如存在大宗“类内分泌”毛细血管和微钙化。了解这种基因融会的潜在存在很伏击，因为它是FGFR扼制剂的潜在调治靶点。在表1中，总结了一些年岁漫步偏向成年患者的新出现肿瘤实体的特征。

表1

异日预测和总结

病理学家用于分子会诊的技巧已大幅加多，咱们对核心神经系统肿瘤（表不雅）遗传基础的知道也一样加深。更精确的会诊既能普及患者生活质料，又能带来经济效益。举例，它有助于为有望确实从中受益的患者量身定制调治决策，同期幸免其他患者承受无效调治带来的无益反作用和经济本钱。

核心神经系统肿瘤对分子会诊的依赖加多也有一些缺欠。分子会诊相对耗时且用度立志。执行上，有限的资金是某些不菲分子会诊器具在人人范围内实践的一个伏击落魄。使用第三代测序本领（如纳米孔测序）的平台大概是一个契机，能够裁汰（核心神经系统）肿瘤分子会诊的本钱和盘活时分，并在异日减轻这些不利身分。这也开启了基于脑脊液（CSF）进作歹性肿瘤会诊的可能性。将分子特征滚动为免疫组化要津大概也有助于幸免过度依赖不菲的分子本领。亚洲大洋洲精神病理学学会的《资源受限地区实用分类会诊要津调整指南》（AOSNP - ADAPTR）为如安在这个问题上取得进展并确保更多患者能够获取尽可能好的医疗办事提供了一个规范。

合理使用包括分子检测在内的资源，对于在个体患者的本钱与收益之间找到顺应均衡仍然至关伏击。可是，目下在这方面穷乏一个明确的本钱效益评估框架。WHO CNS5中给出的这些肿瘤的基本和理念念会诊范例表格，以及海外癌症回报合营组（ICCR）核心神经系统肿瘤数据蚁集总结的内容，为何时以及应进行哪些检测以评估会诊和（或）预后秀美物提供了率领。

本综述堤防先容了一些资源，这些资源有助于病理学家在预测性（分子）秀美物检测方面作念出理智决策。可是，需要扎眼的是，总体而言，死心目下，已证实具有临床益处的可滋扰靶点数目仍然有限。具体来说，在胶质细胞和胶质神经元肿瘤方面，目下唯独BRAF和IDH检测具有明确的调治意旨。在这方面，EANO指南针对成东谈主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤中此类秀美物检测的指南相配有匡助。猜测不久后将发布一份针对脑膜瘤预测性秀美物检测的肖似指南。此外，cIMPACT - NOW更新8对何时对脑膜瘤的预后秀美物进行额外分子检测非常有用提议了建议。鉴于核心神经系统转移瘤中会诊性和预测性（分子）秀美物的复杂性，病理学家在多学科肿瘤盘问组中的作用至关伏击。（新出现的）核心神经系统肿瘤类型不断增多，这进一步加多了（神经）病理学家使命的复杂性，但了解这些肿瘤类型有助于解释出东谈主预见的临床症状，并更好地率领患者调治。

总之，在核心神经系统肿瘤的病理学评估中引入分子会诊本领，能够对个体患者的会诊和预后进行更为精确和客不雅的评估，同期也有助于识别预测性秀美物，从而率领制定个性化的调治决策。培养下一代（神经）病理学家成为“组织分子巨匠”至关伏击，他们不仅要能在组织学层面解读和整合分子检测成果，还要相接临床和影像学配景进行抽象分析。为了将这些整合后的信息最灵验地滚动为更具针对性和疗效的调治要津，最大程度地匡助患者，多学科团队合营（举例在神经肿瘤多学科盘问中）是要害地点。

参考文件：

Kooi EJ, Marcelis L, Wesseling P, Pathological diagnosis of central nervous system tumours in adults: what’s new?, Pathologykaiyun官方网站, https://doi.org/10.1016/j.pathol.2024.11.004.

发布于：江苏省